Keytruda 25mg/ml MSD 1 lọ x 4ml

Thành phần

• Pembrolizumab: 25mg/ml.

Công dụng (Chỉ định)

U hắc bào ác tính (melanoma):

• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị các bệnh nhân người lớn bị melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).

Ung thư phổi không tế bào nhỏ:

• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 50% và không có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính.
• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 1% và đã nhận được ít nhất một phác đồ hóa trị liệu trước đó. Những bệnh nhân có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính cũng nên được điều trị nhắm đích trước khi dùng Keytruda.
• Keytruda, phối hợp với pemetrexed và carboplatin, được chỉ định trong điều trị bước một cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), không phải tế bào vảy, di căn.

U lympho Hodgkin kinh điển (cHL):

• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát hoặc kháng trị đã thất bại với ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) và với brentuximab vedotin (BV) hoặc những người không đủ điều kiện để ghép và đã thất bại với brentuximab vedotin.

Ung thư biểu mô đường tiết niệu (Urothelial Carcinoma):

• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu có chứa platin.
• Keytruda dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin.

Ung thư đầu và cổ:

• Keytruda được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) tái phát hoặc di căn với bệnh tiến triển khi đang dùng hoặc sau hóa trị liệu có chứa platin.

Ung thư dạ dày:

• Keytruda được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc ung thư biểu mô tuyến vùng nối dạ dày-thực quản tiến triển tại chỗ hoặc di căn tái phát có khối u biểu hiện PD-L1 [Điểm số kết hợp dương (CPS) ≥1] khi được xác định bởi một xét nghiệm đã được thẩm định, với bệnh tiến triển khi đang dùng hoặc sau 2 hay nhiều bước điều trị trước đó bao gồm hóa trị liệu có chứa fluoropyrimidine và platin và nếu thích hợp, liệu pháp nhắm đích HER2/neu.

Liều dùng

Việc điều trị phải được bắt đầu và giám sát bởi các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.

Xét nghiệm PD-L1 đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ hoặc ung thư dạ dày

Nên lựa chọn các bệnh nhân để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn bằng Keytruda dựa trên sự hiện diện của biểu hiện PD-L1 dương tính (xem phần “Dược lực học”). Nên lựa chọn các bệnh nhân để điều trị ung thư dạ dày tiến triển tại chỗ hoặc di căn tái phát bằng Keytruda dựa trên sự hiện diện của biểu hiện PD-L1 dương tính. Nếu không phát hiện biểu hiện PD-L1 trong mẫu ung thư dạ dày lưu trữ, lấy sinh thiết khối u để xét nghiệm PD-L1, nếu có thể thực hiện được.

Liều lượng:

• Keytruda nên được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 30 phút mỗi 3 tuần.

Liều khuyến cáo của Keytruda là:

• 200mg đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ chưa được điều trị trước đây bằng hóa trị liệu (khi được dùng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp với pemetrexed và carboplatin), u lympho Hodgkin kinh điển (cHL), ung thư biểu mô đường tiết niệu, ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) hoặc ung thư dạ dày.
• 2mg/kg đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ đã được điều trị trước đây bằng hóa trị liệu hoặc đối với melanoma.

Nên điều trị cho bệnh nhân bằng Keytruda cho đến khi tiến triển bệnh hoặc độc tính của thuốc không thể chấp nhận được. Đã quan sát thấy các đáp ứng không điển hình (tức là tăng kích thước khối u tạm thời lúc ban đầu hoặc các sang thương mới nhỏ trong vòng vài tháng đầu tiên, sau đó khối u nhỏ lại). Khuyến cáo nên tiếp tục điều trị đối với những bệnh nhân ổn định trên lâm sàng có bằng chứng ban đầu về tiến triển bệnh cho đến khi sự tiến triển bệnh được xác định.

Trì hoãn hoặc ngưng liều dùng (Xem bảng 16)

Chưa rõ tính an toàn của việc bắt đầu lại liệu pháp pembrolizumab ở bệnh nhân trước đây bị viêm cơ tim liên quan đến miễn dịch.

Nên ngừng điều trị bằng Keytruda vĩnh viễn đối với các phản ứng bất lợi Độ 4 hoặc Độ 3 tái phát, trừ khi được xác định khác trong Bảng 16.

Đối với độc tính huyết học Độ 4, chỉ ở bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển, nên ngưng dùng tạm thời Keytruda cho đến khi các phản ứng bất lợi phục hồi về Độ 0-1.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Người cao tuổi: Không có sự khác biệt tổng thể về độ an toàn hoặc hiệu quả đã được báo cáo giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) và bệnh nhân trẻ hơn (< 65 tuổi). Không cần thiết điều chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này. Dữ liệu từ những bệnh nhân ≥ 65 tuổi quá hạn chế không thể đưa ra kết luận đối với nhóm bệnh nhân bị u lympho Hodgkin kinh điển.
• Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Keytruda chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng.
• Suy gan: Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ. Keytruda chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng.
• Melanoma ở mắt: Có các dữ liệu hạn chế về độ an toàn và hiệu quả của Keytruda ở bệnh nhân bị melanoma ở mắt.
• Điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG) ≥ 2: Những bệnh nhân có điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm ECOG ≥ 2 được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng về melanoma, ung thư phổi không tế bào nhỏ và u lympho Hodgkin kinh điển.
• Nhóm bệnh nhân trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của Keytruda ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.

Quá liều

• Không có thông tin về sử dụng quá liều Pembrolizumab. Chưa xác định được liều Pembrolizumab tối đa có thể dung nạp được. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân nhận liều thuốc lên đến 10 mg/kg với hồ sơ tính an toàn tương tự như đã thấy ở bệnh nhân nhận liều 2 mg/kg.
• Trong trường hợp quá liều, phải theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của các phản ứng có hại, và điều trị triệu chứng thích hợp.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Chống chỉ định sử dụng Keytruda ở bệnh nhân quá mẫn với pembrolizumab hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Những phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng (ở 3.830 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab dưới dạng đơn trị liệu và 83 bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu) và báo cáo từ việc sử dụng pembrolizumab hậu mãi được liệt kê trong Bảng 17. Những phản ứng này được trình bày theo nhóm hệ cơ quan và theo tần suất. Tần suất được định nghĩa là: rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu hiện có). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Trong một nghiên cứu thêm ở 192 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) dùng pembrolizumab (KEYNOTE-012), các phản ứng bất lợi thường tương tự như được báo cáo trong Bảng 17, ngoại trừ thiểu năng tuyến giáp mới hoặc xấu đi. Trong một nghiên cứu ở 259 bệnh nhân ung thư dạ dày (KEYNOTE-059), các phản ứng bất lợi thường tương tự như được báo cáo trong Bảng 17.

Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc:

• Dữ liệu về các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch sau đây được dựa trên bệnh nhân dùng pembrolizumab qua 3 liều (2 mg/kg mỗi 3 tuần, hoặc 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần) trong các nghiên cứu lâm sàng.

Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch:

Viêm phổi liên quan đến miễn dịch:

• Viêm phổi đã xảy ra ở 139 bệnh nhân (3,6%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3, 4 hoặc 5 ở 56 bệnh nhân (1,5%), 38 bệnh nhân (1,0%), 9 bệnh nhân (0,2%) và 5 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm phổi là 3,7 tháng (khoảng: 2 ngày đến 21,3 tháng). Thời gian trung vị là 2,1 tháng (khoảng: 1 ngày đến 17,2+ tháng). Viêm phổi đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 60 bệnh nhân (1,6%). Viêm phổi đã hồi phục ở 81 bệnh nhân, 1 bệnh nhân có di chứng.

Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch:

• Viêm đại tràng đã xảy ra ở 71 bệnh nhân (1,9%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 15 bệnh nhân (0,4%), 44 bệnh nhân (1,1%) và 3 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm đại tràng là 3,6 tháng (khoảng: 7 ngày đến 16,2 tháng). Thời gian trung vị là 1,3 tháng (khoảng: 1 ngày đến 8,7+ tháng). Viêm đại tràng đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 18 bệnh nhân (0,5%). Viêm đại tràng đã hồi phục ở 61 bệnh nhân.

Viêm gan liên quan đến miễn dịch:

• Viêm gan đã xảy ra ở 23 bệnh nhân (0,6%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 4 bệnh nhân (0,1%), 16 bệnh nhân (0,4%) và 2 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm gan là 1,3 tháng (khoảng: 8 ngày đến 21,4 tháng). Thời gian trung vị là 1,5 tháng (khoảng: 8 ngày đến 20,9+ tháng). Viêm gan đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 7 bệnh nhân (0,2%). Viêm gan đã hồi phục ở 19 bệnh nhân.

Viêm thận liên quan đến miễn dịch:

• Viêm thận đã xảy ra ở 15 bệnh nhân (0,4%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 3 bệnh nhân (0,1%), 10 bệnh nhân (0,3%) và 1 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm thận là 4,9 tháng (khoảng: 12 ngày đến 12,8 tháng). Thời gian trung vị là 1,8 tháng (khoảng: 10 ngày đến 10,5+ tháng). Viêm thận đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 7 bệnh nhân (0,2%). Viêm thận đã hồi phục ở 9 bệnh nhân.

Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch:

• Viêm tuyến yên đã xảy ra ở 21 bệnh nhân (0,5%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2, 3 hoặc 4 ở 6 bệnh nhân (0,2%), 12 bệnh nhân (0,3%) và 1 bệnh nhân (< 0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát viêm tuyến yên là 3,7 tháng (khoảng: 1 ngày đến 17,7 tháng). Thời gian trung vị là 3,3 tháng (khoảng: 4 ngày đến 12,7+ tháng). Viêm tuyến yên đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 6 bệnh nhân (0,2%). Viêm tuyến yên đã hồi phục ở 10 bệnh nhân, 2 bệnh nhân có di chứng.
• Cường tuyến giáp đã xảy ra ở 135 bệnh nhân (3,5%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc 3 ở 32 bệnh nhân (0,8%) và 4 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát cường tuyến giáp là 1,4 tháng (khoảng: 1 ngày đến 21,9 tháng). Thời gian trung vị là 2,1 tháng (khoảng: 10 ngày đến 15,5+ tháng). Cường tuyến giáp đã dẫn đến ngừng điều trị bằng pembrolizumab ở 2 bệnh nhân (0,1%). Cường tuyến giáp đã hồi phục ở 104 bệnh nhân (77%), 1 bệnh nhân có di chứng.
• Suy tuyến giáp đã xảy ra ở 345 bệnh nhân (9,0%), bao gồm các trường hợp theo thứ tự Độ 2 hoặc Độ 3 ở 251 bệnh nhân (6,6%) và 4 bệnh nhân (0,1%) dùng pembrolizumab. Thời gian trung vị đến khi khởi phát thiểu năng tuyến giáp là 3,5 tháng (khoảng: 1 ngày đến 18,9 tháng). Khoảng thời gian trung vị không đạt tới (khoảng: 2 ngày đến 29,9+ tháng). 1 bệnh nhân (< 0,1%) đã ngừng điều trị bằng pembrolizumab do suy tuyến giáp. Suy tuyến giáp đã hồi phục ở 81 bệnh nhân (23%), 6 bệnh nhân có di chứng. Ở những bệnh nhân u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) (n=241), tỷ lệ suy tuyến giáp là 14,1% (tất cả các cấp độ) với Độ 3 là 0,4%. Ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) (n=192), tỷ lệ suy tuyến giáp là 14,1% (tất cả các cấp độ) với Độ 3 là 0,5%.

Tính sinh miễn dịch:

• Cũng như với tất cả các protein điều trị, có khả năng về tính sinh miễn dịch. Nồng độ đáy của pembrolizumab cản trở kết quả thử nghiệm điện hóa phát quang (ECL); do đó, một phân tích phân nhóm đã được thực hiện ở những bệnh nhân có nồng độ pembrolizumab dưới mức dung nạp thuốc của thử nghiệm kháng thể kháng sản phẩm. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân được điều trị bằng pembrolizumab với liều 2 mg/kg mỗi 3 tuần, 200 mg mỗi 3 tuần hoặc 10 mg/kg mỗi 2 hoặc 3 tuần dưới dạng đơn trị liệu, 27 bệnh nhân (2,1%) trong số 1289 bệnh nhân có thể đánh giá đã được thử nghiệm dương tính với kháng thể kháng pembrolizumab xuất hiện trong khi điều trị, trong đó 6 bệnh nhân (0,5%) có kháng thể trung hòa kháng pembrolizumab. Không có bằng chứng về hồ sơ dược động học thay đổi hoặc tăng phản ứng tiêm truyền với sự phát triển kháng thể gắn kết kháng pembrolizumab.
• Việc phát hiện sự hình thành kháng thể phụ thuộc rất nhiều vào độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm. Ngoài ra, tỷ lệ kháng thể dương tính được quan sát thấy (bao gồm cả kháng thể trung hòa) trong một thử nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm phương pháp thử nghiệm, xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng đồng thời và bệnh có từ trước. Vì những lý do này, việc so sánh tỷ lệ kháng thể kháng Keytruda với tỷ lệ kháng thể kháng các sản phẩm khác có thể gây nhầm lẫn.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

• Chưa tiến hành các nghiên cứu dược động học tương tác thuốc chính thức với Keytruda. Vì pembrolizumab được thải trừ khỏi hệ tuần hoàn qua quá trình dị hóa, dự kiến không có tương tác thuốc-thuốc qua chuyển hóa.
• Nên tránh sử dụng corticoid hoặc thuốc ức chế miễn dịch đường toàn thân trước khi bắt đầu trị liệu Keytruda vì khả năng các thuốc này tương tác lên hoạt động dược lực và hiệu lực của Keytruda. Tuy nhiên, có thể dùng corticosteroid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch đường toàn thân khác sau khi bắt đầu dùng Keytruda để điều trị các phản ứng có hại qua trung gian miễn dịch

 Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch:

• Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch, bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã xảy ra ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Hầu hết các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab có hồi phục và được xử trí bằng cách ngừng dùng tạm thời pembrolizumab, dùng corticosteroid và/hoặc chăm sóc hỗ trợ. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch cũng đã xảy ra sau liều pembrolizumab cuối cùng. Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch ảnh hưởng đến nhiều hơn một hệ cơ quan của cơ thể có thể xảy ra đồng thời.
• Đối với các phản ứng bất lợi nghi ngờ liên quan đến miễn dịch, phải bảo đảm đánh giá đầy đủ để xác định nguyên nhân hoặc loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và dùng corticosteroid. Sau khi có sự cải thiện đến ≤ Độ 1, nên bắt đầu giảm dần liều corticosteroid và tiếp tục giảm dần trong ít nhất 1 tháng. Dựa trên dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân có phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch không thể kiểm soát khi sử dụng corticosteroid, có thể xem xét dùng các thuốc ức chế miễn dịch khác đường toàn thân.
• Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều Keytruda cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày.
• Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ độc tính phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4, ngoại trừ các bệnh nội tiết được kiểm soát bằng hormon thay thế.

Viêm phổi kẽ liên quan đến miễn dịch:

• Viêm phổi kẽ, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm phổi kẽ. Viêm phổi kẽ nghi ngờ cần được xác định bằng chụp hình ảnh X-quang và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm phổi kẽ ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm phổi kẽ Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm phổi kẽ Độ 3, Độ 4 hoặc Độ 2 tái phát.

Viêm đại tràng liên quan đến miễn dịch:

• Viêm đại tràng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm đại tràng và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid đối với viêm đại tràng ≥ Độ 2 (liều khởi đầu 1-2 mg/kg/ngày prednisone hoặc tương đương, sau đó giảm dần); nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm đại tràng Độ 2 hoặc Độ 3 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm đại tràng Độ 4. Nên xem xét nguy cơ thủng dạ dày ruột có khả năng xảy ra.

Viêm gan liên quan đến miễn dịch:

• Viêm gan đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng gan (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và các triệu chứng của viêm gan và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid (liều khởi đầu prednisone 0,5-1 mg/kg/ngày (đối với viêm gan Độ 2) và 1-2 mg/kg/ngày (đối với viêm gan ≥ Độ 3) hoặc tương đương, sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng men gan, nên ngừng dùng tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab.

Bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch:

• Các bệnh nội tiết nặng, bao gồm viêm tuyến yên, bệnh đái tháo đường type 1, nhiễm toan ceton do đái tháo đường, suy tuyến giáp và cường tuyến giáp đã được quan sát thấy với điều trị bằng pembrolizumab.
• Liệu pháp hormon thay thế dài hạn có thể cần thiết trong trường hợp bệnh nội tiết liên quan đến miễn dịch.
• Viêm tuyến yên đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của viêm tuyến yên (bao gồm suy tuyến yên và suy tuyến thượng thận thứ phát) và loại trừ các nguyên nhân khác. Nên dùng corticosteroid để điều trị suy tuyến thượng thận thứ phát và nên dùng hormon thay thế khác khi có chỉ định lâm sàng. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm tuyến yên có triệu chứng cho đến khi kiểm soát được biến cố này bằng hormon thay thế. Nếu cần, có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid. Cần theo dõi chức năng tuyến yên và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.
• Bệnh đái tháo đường type 1, bao gồm nhiễm toan ceton do đái tháo đường, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân về tăng đường huyết hoặc các dấu hiệu và triệu chứng khác của bệnh đái tháo đường. Nên dùng insulin đối với bệnh đái tháo đường type 1 và nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab trong trường hợp tăng đường huyết Độ 3 cho đến khi đạt được sự kiểm soát về chuyển hóa.
• Rối loạn tuyến giáp, bao gồm suy tuyến giáp, cường tuyến giáp và viêm tuyến giáp đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị, do đó cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng tuyến giáp (lúc bắt đầu điều trị, định kỳ trong khi điều trị và khi được chỉ định dựa trên đánh giá lâm sàng) và đối với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của rối loạn tuyến giáp. Có thể xử trí suy tuyến giáp bằng liệu pháp hormon thay thế mà không ngừng tạm thời điều trị và không có corticosteroid. Có thể xử trí triệu chứng đối với cường tuyến giáp. Nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với cường tuyến giáp ≥ Độ 3 cho đến khi cường tuyến giáp hồi phục về ≤ Độ 1. Đối với bệnh nhân cường tuyến giáp Độ 3 hoặc Độ 4 được cải thiện về Độ 2 hoặc thấp hơn, nếu cần có thể xem xét tiếp tục pembrolizumab, sau khi giảm dần liều corticosteroid. Cần theo dõi chức năng tuyến giáp và nồng độ hormon để bảo đảm thay thế hormon thích hợp.

Viêm thận liên quan đến miễn dịch:

• Viêm thận đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân đối với những thay đổi về chức năng thận và loại trừ các nguyên nhân khác gây rối loạn chức năng thận. Nên dùng corticosteroid đối với viêm thận ≥ Độ 2 (liều khởi đầu prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương, sau đó giảm dần) và dựa trên mức độ nặng của sự tăng creatinin, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab đối với viêm thận Độ 2 và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với viêm thận Độ 3 hoặc Độ 4.

Phản ứng da nghiêm trọng:

Phản ứng da nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Cần theo dõi bệnh nhân nếu có nghi nghờ các phản ứng da nghiêm trọng và cần loại trừ các nguyên nhân khác. Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab hoặc ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn và nên dùng corticosteroid.

Các trường hợp hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), một số trường hợp có kết cục tử vong, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Đối với các dấu hiệu hoặc triệu chứng của hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và chuyển bệnh nhân đến một đơn vị chăm sóc đặc biệt để đánh giá và điều trị. Nếu hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc được xác định thì nên ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn.

Các phản ứng bất lợi khác liên quan đến miễn dịch:

• Các phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng bổ sung sau đây bao gồm cả trường hợp nặng và tử vong, đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong kinh nghiệm hậu mãi: viêm màng bồ đào, viêm khớp, viêm cơ, viêm cơ tim, viêm tụy, hội chứng Guillain-Barré, hội chứng nhược cơ, thiếu máu tan máu, bệnh sarcoid và viêm não.
• Dựa trên mức độ nặng của phản ứng bất lợi, nên ngừng dùng tạm thời pembrolizumab và dùng corticosteroid.
• Có thể bắt đầu dùng lại pembrolizumab trong vòng 12 tuần sau liều Keytruda cuối cùng nếu phản ứng bất lợi vẫn ở ≤ Độ 1 và liều corticosteroid đã giảm xuống ≤ 10 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày. Phải ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 3 tái phát và đối với bất kỳ phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch Độ 4
• Đã có báo cáo về thải tạng đặc ghép trong bối cảnh hậu mãi ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế PD-1. Việc điều trị bằng pembrolizumab có thể làm tăng nguy cơ thải tạng ghép ở người được ghép tạng đặc. Nên xem xét lợi ích của điều trị bằng pembrolizumab so với nguy cơ về thải tạng đặc ghép ở những bệnh nhân này.
• Bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) cấp tính, bao gồm bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ dẫn đến tử vong, sau khi điều trị bằng Keytruda đã được báo cáo ở những bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) cùng loài. Những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu sau thủ thuật ghép có thể có tăng nguy cơ về bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ sau khi điều trị bằng Keytruda. Xem xét lợi ích của việc điều trị bằng Keytruda so với nguy cơ bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ có thể có ở bệnh nhân có tiền sử ghép tế bào gốc tạo máu cùng loài.

Phản ứng liên quan đến tiêm truyền:

• Các phản ứng liên quan đến tiêm truyền nặng, bao gồm quá mẫn và phản vệ, đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pembrolizumab. Đối với các phản ứng tiêm truyền nặng, phải ngừng tiêm truyền và ngừng điều trị bằng pembrolizumab vĩnh viễn. Những bệnh nhân có phản ứng tiêm truyền nhẹ hoặc trung bình có thể tiếp tục dùng pembrolizumab với sự theo dõi chặt chẽ; có thể xem xét dùng thuốc trước bằng thuốc hạ sốt và thuốc kháng histamine.

Bệnh nhân được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng:

• Những bệnh nhân có các tình trạng sau đây đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng: di căn hệ thần kinh trung ương hoạt động; Điểm số tình trạng hoạt động cơ thể theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông nước Mỹ (ECOG PS) ≥ 2 (ngoại trừ ung thư biểu mô đường tiết niệu); nhiễm HIV, nhiễm virus viêm gan B hoặc nhiễm virus viêm gan C; bệnh tự miễn dịch toàn thân hoạt động; bệnh phổi kẽ; viêm phổi trước đó cần phải điều trị bằng corticosteroid toàn thân; tiền sử quá mẫn nặng với một kháng thể đơn dòng khác; đang được điều trị ức chế miễn dịch và có tiền sử phản ứng bất lợi liên quan đến miễn dịch nặng do điều trị bằng ipilimumab, được định nghĩa là bất kỳ độc tính Độ 4 hoặc độc tính Độ 3 đòi hỏi phải điều trị bằng corticosteroid (prednisone > 10 mg/ngày hoặc tương đương) trong hơn 12 tuần. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng và được yêu cầu phải điều trị nhiễm khuẩn trước khi dùng pembrolizumab. Những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hoạt động xảy ra trong khi điều trị bằng pembrolizumab được xử trí bằng điều trị nội khoa thích hợp. Những bệnh nhân có các bất thường về thận có ý nghĩa lâm sàng (creatinin > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường – ULN) hoặc các bất thường về gan có ý nghĩa lâm sàng (bilirubin > 1,5 lần ULN, ALT, AST > 2,5 lần ULN khi không có di căn gan) lúc ban đầu đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng, do đó thông tin còn hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng và suy gan trung bình đến nặng.
• Sau khi xem xét cẩn thận về sự tăng nguy cơ có khả năng xảy ra, pembrolizumab có thể được sử dụng cùng với xử trí nội khoa thích hợp ở những bệnh nhân này.
• Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đa u tủy khi Keytruda được bổ sung vào một chất tương tự Thalidomide và Dexamethasone
• Trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở những bệnh nhân đa u tủy, việc bổ sung Keytruda vào một chất tương tự thalidomide cộng với dexamethasone, một sử dụng mà không có kháng thể phong bế PD-1 hoặc PD-L1 nào được chỉ định, đã dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong. Không khuyến cáo điều trị bệnh nhân đa u tủy bằng kháng thể phong bế PD-1 hoặc PD-L1 phối hợp với một chất tương tự thalidomide cộng với dexamethasone ngoài các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Không có dữ liệu về sử dụng pembrolizumab ở phụ nữ có thai. Chưa tiến hành các nghiên cứu về sự sinh sản trên động vật dùng pembrolizumab; tuy nhiên, việc ngăn chặn truyền tín hiệu qua PD-L1 đã được chứng minh trong các mô hình chuột mang thai gây rối loạn khả năng dung nạp bào thai và dẫn đến tăng sẩy thai. Những kết quả này cho thấy một nguy cơ tiềm năng có thể gây nguy hiểm cho thai, bao gồm tăng tỷ lệ sẩy thai hoặc thai chết lưu khi dùng Keytruda trong thai kỳ, dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc. Globulin miễn dịch của người thuộc loại IgG4 được biết có thể đi qua hàng rào nhau thai và pembrolizumab là một IgG4; do đó, pembrolizumab có khả năng được truyền từ mẹ sang thai nhi đang phát triển. Không khuyến cáo sử dụng Keytruda trong khi mang thai trừ khi lợi ích điều trị hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh con phải sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị bằng Keytruda và trong ít nhất 4 tháng sau liều Keytruda cuối cùng.

Phụ nữ cho con bú:

• Vẫn chưa biết rõ liệu Keytruda có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do có nhiều thuốc được bài tiết vào sữa mẹ, phải quyết định nên ngưng cho con bú sữa mẹ hoặc ngưng dùng Keytruda khi tính đến lợi ích của việc cho trẻ dùng sữa mẹ và lợi ích điều trị cho mẹ khi dùng Keytruda.

Người lái xe và vận hành máy móc

• Pembrolizumab có thể có ảnh hưởng nhẹ trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Mệt mỏi đã được báo cáo sau khi dùng pembrolizumab.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.